臨床成績

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  2. 臨床成績:DAA未治療のC型慢性肝炎、ジェノタイプ2(8週間投与)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等は「DI情報」の項をご参照ください。

国内第Ⅲ相臨床試験(CERTAIN-2試験)11)

試験概要

目的:
HCVジェノタイプ2に感染したDAA未治療の慢性肝炎の日本人成人患者を対象として、マヴィレット®の8週間投与の安全性及び有効性をソホスブビル(SOF)※1+リバビリン(RBV)※2の12週間投与と比較評価する。
対象:
HCVジェノタイプ2に感染したDAA未治療の慢性肝炎の日本人成人患者136例
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投与群A、B:HCVジェノタイプ2に感染したDAA未治療の慢性肝炎の日本人成人患者136例

方法:
対象患者を投与群A又は投与群Bに2:1の比で割り付けた。投与群Aにマヴィレット®を1日1回8週間投与し、投与群BにSOF400mgを1日1回+体重に応じて600〜1,000mgのRBVを1日2回の分割投与で12週間投与した。投与終了後24週間追跡調査を行った。
主要評価項目:
SVR12率に基づくマヴィレット®8週間投与(投与群A)のSOF+RBV 12週間投与(投与群B)に対する非劣性
副次評価項目:
投与中のウイルス学的治療不成功及び後観察期中の再燃
その他の評価項目:
主要なアミノ酸部位におけるベースライン変異の発現率、患者背景別 SVR12率、HCV RNA量のベースラインからの平均変化量の経時的推移
解析計画:
主要・副次・その他の評価項目及び安全性について、マヴィレット®とSOF+RBVを比較・検討し、また、事前に定めた患者集団を用いて有効性の感度分析及びサブグループ解析を実施した。

※1:ソホスブビルの承認用法・用量は「セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。」です。詳細は、ソバルディ®錠400mgの添付文書をご参照ください。

※2:リバビリンの承認用法・用量は「通常、成人には一日投与量600mgから1,000mgのリバビリンを経口投与する。」です。詳細は、リバビリン製剤の添付文書をご参照ください。

本試験は、アッヴィからの資金提供による支援を受けています。

承認時評価資料

患者背景

投与群A
マヴィレット®
8週間
(90例)
投与群B
SOF+RBV
12週間
(46例)
性別、例数(%) 女性 48(53.3) 25(54.3)
男性 42(46.7) 21(45.7)
年齢 平均(範囲)、歳 57.5
(26〜83)
58.9
(21〜84)
65歳以上75歳未満、
例数(%)
19(21.1) 9(19.6)
75歳以上、例数(%) 10(11.1) 8(17.4)
BMI 平均(範囲)、kg/m2 22.9
(14.2〜33.6)
23.1
(16.8〜35.0)
25kg/m2未満、
例数(%)
71(78.9) 34(75.6)
HCVジェノタイプ、例数(%) 2a 65(72.2) 30(65.2)
2b 25(27.8) 16(34.8)
IL28Bジェノタイプ
(rs12979860)、例数(%)
CC 67(74.4) 37(80.4)
Non-CC 23(25.6) 9(19.6)
CT 21(23.3) 8(17.4)
TT 2(2.2) 1(2.2)
HCV RNA量(IU/mL)、例数(%) 100,000未満 15(16.7) 5(10.9)
100,000以上 75(83.3) 41(89.1)
HCV RNA量(log10 IU/mL) 平均(範囲) 6.0
(3.7〜7.2)
6.1
(3.9〜7.2)
HCV前治療歴、例数(%) 未治療 75(83.3) 38(82.6)
IFN治療歴あり 15(16.7) 8(17.4)
線維化ステージ、例数(%) F0-F1 29/39(74.4) 16/21(76.2)
F2 6/39(15.4) 4/21(19.0)
F3 4/39(10.3) 1/21(4.8)
データなし 51 25
ALT(U/L) 平均(範囲) 49.0
(11〜224)
63.3
(10〜368)
血小板数(万/μL) 平均(範囲) 19.7
(8.7〜36.8)
18.8
(8.8〜44.3)
eGFR(mL/min/1.73m2 平均(範囲) 77.3
(51.0〜131.9)
78.1
(50.4〜118.4)

承認時評価資料

試験結果

【主要評価項目】SVR12率に基づくマヴィレット®8週間投与(投与群A)のSOF+RBV 12週間
投与(投与群B)に対する非劣性

投与群AのSVR12率は97.8%、投与群BのSVR12率は93.5%、群間差(95%信頼区間)は4.3(−3.5、12.1)%でした。群間差の95%信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージンである−10%を上回り、マヴィレット®の8週間投与はSOF+RBVの12週間投与に対し非劣性であることが示されました。

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【副次評価項目】投与中のウイルス学的治療不成功及び再燃

投与群A
マヴィレット®8週間
(90例)
投与群B
SOF+RBV 12週間
(46例)
SVR12未達成例 2/90
理由:データ欠測1例、投与中止1例
3/46
理由:再燃2例、投与中止1例

投与群Aでは、1例はデータ欠測(再来院せず)のため、1例は投与中止のためSVR12を達成しませんでした。投与中のウイルス学的治療不成功例及び再燃例は認められませんでした。投与群Bでは2例が再燃のため、1例が投与中止のためSVR12を達成しませんでした。

【その他の評価項目】主要なアミノ酸部位におけるベースライン変異の発現率

投与群AのHCVジェノタイプ2a及び2bに感染した患者では、NS3のベースライン変異が9.2%(6/65例)及び4.0%(1/25例)、NS5Aのベースライン変異が96.9%(63/65例)及び32.0%(8/25例)に認められました(検出閾値15%)。

承認時評価資料

【その他の評価項目】患者背景別SVR12率〔サブグループ解析〕

投与群A
マヴィレット®8週間
(90例)
投与群B
SOF+RBV 12週間
(46例)
性別 女性 97.9(47/48) 96.0(24/25)
男性 97.6(41/42) 90.5(19/21)
年齢 65歳以上
75歳未満
100(19/19) (9/9)
75歳以上 100(10/10) (6/8)
BMI 25kg/m2
未満
97.2(69/71) 91.2(31/34)
25kg/m2
以上
100(19/19) 100(11/11)
データなし (1/1)
HCVジェノタイプ 2a 96.9(63/65) 93.3(28/30)
2b 100(25/25) 93.8(15/16)
IL28Bジェノタイプ(rs12979860) CC 98.5(66/67) 91.9(34/37)
Non-CC 95.7(22/23) (9/9)
HCV RNA量(IU/mL) 100,000
未満
93.3(14/15) (5/5)
100,000
以上
98.7(74/75) 92.7(38/41)
HCV前治療歴 未治療 97.3(73/75) 94.7(36/38)
IFN治療歴あり 100(15/15) (7/8)
線維化ステージ F0-F1 100(29/29) 87.5(14/16)
F2 (5/6) (4/4)
F3 (4/4) (1/1)
データなし 98.0(50/51) 96.0(24/25)

%(例数)、−:該当患者なし

投与前の疾患特性に基づく部分集団においても、投与群Aで高いSVR12率が得られ、ウイルス学的治療不成功は認められませんでした。

【その他の評価項目】HCV RNA量のベースラインからの平均変化量の経時的推移

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両投与群の97%以上の患者で投与4週までにHCV RNA量が定量下限(LLOQ)未満となり、全例が投与終了時にLLOQ未満を達成しました。

安全性

副作用は投与群A(マヴィレット® 8週間投与)で90例中16例(17.8%)に認められ、その主なものは、倦怠感及び頭痛各4例(4.4%)でした。投与群Aでは重篤な副作用は認められませんでしたが、1例に悪心及び嘔吐が認められ、投与を中止しました。本試験では死亡は認められませんでした。
投与群B(SOF+RBV 12週間投与)では46例中23例(50.0%)に副作用が認められ、その主なものは、貧血16例(34.8%)、血中ビリルビン増加7例(15.2%)でした。投与群Bでは1例に重篤な副作用(キャッスルマン病)が認められました。投与中止又は中断に至った副作用並びに死亡は本試験では認められませんでした。

承認時評価資料

11)社内資料:日本人被験者での有効性・安全性試験(第V相試験)〔承認時評価資料〕

■使用上の注意 2. 重要な基本的注意

B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性)において、C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。